专家解析人工肝技术进展


 

  60年前多数肾脏衰竭的患者会在短期内死亡,而正是因为人工肾(肾透析)和肾移植两种突破性技术的出现与发展,使肾脏衰竭和尿毒症患者的预后发生了翻天覆地的变化。与肾衰竭比较,全球肝衰竭患者的数量更加庞大,但治疗效果及预后还非常不理想,目前即使在欧美发达国家,若没有及时的肝移植手术,急性肝衰竭的临床死亡率也高达70%以上。我国的慢性重型肝炎肝衰竭居多,一年存活率也只有50%~70%,危害十分严重。 

  记者从日前召开的第二届全国人工肝及血液净化学术年会上获悉,随着重肝肝衰竭综合治疗手段的不断完善,尤其是以血液净化为基础的人工肝技术正快速发展,有可能使众多重症患者避免肝移植而自发恢复,或成为肝移植重要的桥梁与辅助措施。 

  据全国人工肝及血液净化攻关协作组组长、北京佑安医院段钟平教授介绍,目前我国已经有近700家单位开展人工肝及相关血液净化治疗,每年接受治疗的患者超过10万人次。随着现有人工肝技术的规范和新型人工肝技术的发展,以及在基础和临床研究等方面取得的可喜进展,人工肝无疑将成为重型肝病最重要、最常用的治疗手段之一。 

  永生化肝细胞技术发展迅速 

  生物人工肝的核心材料是肝细胞,获得更接近正常人肝细胞功能的、对人体无害的、足够数量的肝细胞十分关键,理论上用于生物人工肝的肝细胞以人源性、分化正常的肝细胞最为理想,同时要求此类细胞要容易获得和培养,能保持良好的分化状态,并具有成熟肝细胞的生物代谢功能。 

  据段钟平教授介绍,近年来基因转染、诱导突变、可恢复性系统等永生化技术迅速发展,建立可无限增殖且仍具有正常表型的肝细胞已成为学科研究热点并已成功建系,永生化细胞系(体外培养的细胞经过自发的或受外界因素的影响,从增殖衰老危机中逃离,从而具有无限增殖能力、可以无限传代的细胞系)很受青睐,猴肾病毒40(SV40)T基因、人端粒酶催化亚基(hTERT)基因等常被应用于人和动物(主要为猪)肝细胞的永生化。 

  目前正在设计并可以进行临床试验的生物人工肝的细胞来源主要包括异种的原代猪肝脏细胞和同种的人肝瘤源性转化细胞(C3A)。初步临床应用结果显示,两者比较安全,也能满足体外肝脏支持需要的数量。今后,价格低廉、功能健全、生物安全性良好并能与支架材料适当结合的永生化肝脏细胞仍将是国内外研究的重点。 

  动物实验平台搭建初战告捷 

  在动物实验方面,急性重型肝炎肝衰竭大动物模型的建立已经成功,并成为重肝药物与各种人工肝疗效评价的重要平台。肝衰竭模型制备的成功与否,直接影响到人工肝支持的结果与效果的真实评价。通常急性肝衰竭动物模型的制备有统一的标准:要求有可逆性、可重复性、死于肝衰、对人危害性小,此外应有较长的治疗研究窗口期,最好是接近人的大型动物。 

  北京佑安医院应用D-氨基半乳糖(D-氨基半乳糖是一种氨基糖选择性肝毒性药物,在肝脏通过半乳糖途径代谢,可引起严重的肝细胞坏死),建立的中国实验小型猪肝衰竭大动物模型即符合以上标准,成为与临床相对最为近似的急性肝衰竭模型。经过血浆置换联合血液滤过治疗后,治疗组动物的肝功能改善,颅内压下降,动物生存期延长,血清炎性细胞因子下降,肝组织病理学病变程度低,并显示出肝细胞的再生。 

  肝衰竭大动物模型的建立不仅可研究肝衰竭的发病机理,也提供了一个人工肝干预治疗及疗效评价的动物实验平台。但值得注意的是,目前建立的是大动物药物性急性肝衰竭模型,与我国常见的慢性重型肝炎、肝衰竭临床情况尚有一定差异。 

  非生物人工肝临床应用日趋成熟 

  在临床研究方面,非生物人工肝技术日趋规范和成熟,方法日益多样化,并更加适合个体化应用。近期国内外学者研究表明,采用缓慢式血浆交换并用持续性血液透析滤过对于严重肝功能不全患者的意识恢复是有效的,生存率亦有所提高,同时血浆胶体渗透压的急剧变化及水钠潴留等血浆置换的副作用会大幅度下降。此外,血浆置换联合血浆灌流,血液透析/滤过联合血液灌流,胆红素吸附联合血浆灌流等方法也被国内外众多学者采用,这样做可以取长补短,分别清除大、中、小分子毒性物质,或分别清除水溶性和脂溶性物质。可以预见,把不同非生物型血液净化技术结合构成的人工肝支持方法在临床上的应用会愈加广泛。 

  目前有些人工肝支持系统本身结合了多种非生物人工肝方法,如MARS人工肝(分子吸附再循环系统)结合了透析和灌流技术;Biologic-DT系统(生物透析吸附治疗系统)结合了透析和碳粉末吸附技术;PDF(血浆滤过透析)用一个特殊血浆分离器,同时进行血浆置换和持续性血液透析滤过。近来开展的蛋白吸附再循环及持续血浆灌流吸附血滤术与MARS人工肝类似,前者用高通量滤器代替MARS透析器,后者直接将血浆分离出后进行灌流、吸附和滤过。 

  段钟平教授相信,非生物人工肝因为技术已经比较成熟,除了组合应用之外,治疗条件、模式的优化是今后的方向,目的是为了取得最佳疗效,并适用于不同个体。目前很多的人工肝临床研究往往集中在治疗前后的症状、体征、肝功生化改善及预后、不良反应评估上,例数较少,方法单一,多为重复研究,且非严格的随机对照研究,而人工肝治疗的标准化、规范化是提高疗效、减少不良反应的关键。因此国内十余家单位正联合开展多中心、随机对照研究,预计在明年可以获得初步结果。 

  新型生物人工肝令人瞩目 

  此次会议的另一亮点是新型生物人工肝的快速发展,其中进展较快的是美国ELAD生物人工肝支持系统。ELAD肝脏支持系统所采用的C3A细胞来源于肝母细胞瘤,实验证实它具有很多的正常肝细胞功能如白蛋白、转铁蛋白、第五和第七凝血因子、抗纤维蛋白酶3、C3补体、a-1抗胰蛋白酶和甲胎蛋白合成功能,并有糖原异生、尿素合成、利多卡因的代谢及其他细胞色素P450酶活性等功能。同时,C3A细胞具有很低致瘤性,系统还通过增加3个细胞过滤器以杜绝少数脱落细胞进入人体的可能性。已进行的一期、二期临床研究表明患者耐受性良好,未出现严重不良事件,运输、治疗中细胞活性保持良好,治疗组生存时间延长,成功过渡到肝移植的比例较对照组高。段钟平教授透露,目前该系统在国内已获批准,计划在今年年底在北京等部分单位开展三期临床试验。 

  链接 

  所谓人工肝,是指借助体外机械、化学或生物性装置,暂时及部分替代肝脏功能,从而协助治疗肝功能不全、肝衰竭或相关肝脏疾病的方法。 

  人工肝的作用原理基于肝脏损伤的可逆性及肝细胞的强大再生能力,即通过人工肝辅助治疗,期望在内环境改善情况下肝脏能够自发恢复,或为肝移植和其他治疗进行准备。

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