肝纤维化的治疗策略


 

         1、消除刺激纤维生成的因素 包括消除引起酒精性肝硬化的乙醇、Wilsons病的铜、血色病的铁和引起慢性乙型、丙型肝炎的病毒;排除引起继发性胆汁性肝硬化的胆道阻塞,以及治疗血吸虫病。

   2、抑制肝星状细胞的活性 所有病原性的肝纤维化,都呈现出肝星状细胞被激活,活化的星状细胞增殖,表达新的受体和基因,合成细胞外基质蛋白。在很多情况下,氧化也与肝纤维化有关,包括铁的超负荷,四氧化碳和乙醇,因此抗氧化也许有抗纤维化作用。维生素E可有效地阻断铁引起的肝纤维化,还可减少脂质过氧化、降低肝星状细胞活性和细胞外基质蛋白的产生。

  TGF是各种类型肝硬化中致纤维化的最强力的细胞因子,TGF的致纤维化是由于它多重作用的结果,包括激活肝星状细胞、产生细胞外基质蛋白、抑制胶原酶生成、刺激胶原酶抑制剂产生(如TGFTIMP)。因而,TGF是抑制肝纤维化的逻辑上的靶目标。

  另一个阻断肝星状细胞活化的治疗是肝细胞生长因子(HGF),它在肝细胞的再生中起重要作用。有实验表明,当人和鼠有高水平的HGF,就有显著的肝硬化的消散,同时TGF降低、活化的肝星状细胞减少、肝纤维化减少。

  3、处理活化的肝星状细胞 肝纤维化发生时,星状细胞外基质显著增加,其中增加最显著的是Ⅰ型胶原纤维。胶原的生物合成途径是十分复杂的,在很多阶段可进行干预治疗。除了产生细胞外蛋白,活化的星状细胞还产生各种化学因子和细胞因子,所有这些因子都有致纤维化作用。活化的星状细胞产生的细胞因子包括IL-6,化学因子包括CINK、MCP-1、MIP-2和细胞粘附因子(ICAM-Ⅰ)。所有这些因子含有NF-B效应分子,阻断NF-B的产生也许可防止各种炎症因子的生成。因此,抑制活化的肝星状细胞内的NF-B,也许是一种新的治疗肝纤维化的靶目标。

  4、诱导活化的肝星状细胞凋亡 有实验证明,可通过诱导凋亡消除培养中及动物模型的活化星状细胞。有趣的是,活化的比静止的肝星状细胞对某些凋亡的机制更敏感。例如用TNF-2处理星状细胞,结合抑制NF-B,可使活化的肝星状细胞产生凋亡,而对静止的星状细胞无影响。这样的机制可用以清除活化的星状细胞,而不影响正常的静止细胞。

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